Uniendo tecnología y atención sanitaria, el proyecto SCENARIOS, financiado por Horizonte 2020 de la UE, es pionero en avances en evaluación de riesgos y salud ambiental mediante la combinación sinérgica de química computacional, quimioinformática y aprendizaje automático con aprendizaje profundo. Introduce herramientas innovadoras para predecir las interacciones entre moléculas y objetivos biológicos y la citotoxicidad de los compuestos, en consonancia con la visión libre de toxinas del Pacto Verde Europeo. Estos modelos combinan potencia computacional con diseños centrados en el usuario, mejorando las capacidades de investigación global.

Todos los modelos están alojados en la plataforma Enalos Cloud (Figura 1), que presenta interfaces fáciles de usar que permiten a los investigadores ingresar estructuras químicas en varios formatos y recibir predicciones instantáneamente. La plataforma es de uso gratuito y no es necesaria autenticación para acceder a las herramientas. También hay disponible material de formación para ayudar a los usuarios a explotar los modelos. Esta accesibilidad subraya el compromiso del proyecto de democratizar las herramientas computacionales avanzadas para la comunidad científica.

A medida que investigamos más profundamente los detalles del proyecto SCENARIOS, es esencial reconocer su papel no solo en la evaluación de los riesgos de exposición a largo plazo de las sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas (PFAS), sino también en el establecimiento de nuevos estándares para la gestión ambiental y la protección de la salud. A través de la fusión del aprendizaje profundo y la investigación científica, el proyecto allana el camino hacia un futuro donde la tecnología y la atención médica convergen para superar los desafíos del presente y desbloquear las posibilidades del mañana. Algunos de los desarrollos clave realizados hasta ahora durante el proyecto SCENARIOS incluyen:

Predicción de la potencia biológica de los agonistas de PPARδ: siguiendo las directrices de la OCDE, este modelo de extrapolación utiliza datos de bioensayos de PubChem para predecir la potencia biológica de nuevos agonistas de PPARδ, lo que ayuda a identificar compuestos con potencial terapéutico (enlace al servicio, enlace a la documentación).

Predicción mejorada de la afinidad de unión de moléculas pequeñas a PPARγ: aprovechando el poder del paquete DeepChem y el marco Keras DL, este modelo predice la afinidad de unión de moléculas pequeñas al receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARγ), un objetivo de alta relevancia para las enfermedades metabólicas ( Enlace al servicio, Enlace a Documentación).

Predicción de citotoxicidad mediante modelos de consenso: un enfoque sinérgico combina predicciones de aprendizaje profundo con descriptores moleculares, lo que mejora la precisión de las evaluaciones de citotoxicidad de los compuestos. Este modelo se comunica con el modelo de aprendizaje profundo anterior a través de las API de Enalos (Figura 3) para integrar la afinidad de unión de los compuestos a PPARγ en la predicción de su citotoxicidad. Este modelo emplea metodologías como Random Forest, k-Nearest Neighbors y Support Vector Machine para obtener predicciones de consenso sólidas (enlace al servicio, enlace a la documentación).

Predicción de moléculas pequeñas Factor de solubilidad y bioconcentración: A través de la instancia SCENARIOS de Enalos Cloud Platform es posible evaluar las propiedades y toxicidad de moléculas pequeñas basándose en dos modelos de k-Vecinos más cercanos. En detalle, los modelos pueden predecir la solubilidad en agua de las moléculas y el factor de bioconcentración (BCF). BCF es una medida del potencial de una sustancia química para acumularse en los tejidos de organismos vivos (particularmente organismos acuáticos), lo que podría provocar efectos nocivos en ellos o en el ecosistema. (Enlace al servicio (logS), Enlace al servicio (logBCF))

Las aplicaciones del proyecto SCENARIOS podrían contribuir significativamente a comprender y mitigar los impactos ambientales y de salud de las PFAS. Dado que las PFAS interactúan con biomoléculas como PPARα/γ y permiten su transporte dentro del cuerpo, comprender las interacciones PPAR-PFAS puede permitir diseñar compuestos alternativos con un impacto mínimo. En este caso, aprovechando los modelos predictivos desarrollados para evaluar las interacciones y la toxicidad de las moléculas pequeñas, los investigadores pueden evaluar potencialmente los efectos de las PFAS sobre objetivos biológicos y su citotoxicidad. Estas herramientas ofrecen un enfoque computacional avanzado para detectar compuestos de PFAS de manera eficiente, predecir su persistencia ambiental y evaluar sus riesgos potenciales para la salud, alineándose con los esfuerzos globales para gestionar y reducir la exposición a PFAS.

En todos los entornos, el entorno de entrada es el mismo. La interfaz gráfica de usuario ofrece tres pestañas que permiten aceptar una o varias estructuras como entrada en tres formatos diferentes:

• El campo SMILES (A), que permite al usuario enviar las notaciones del ‘Sistema simplificado de entrada de líneas de entrada molecular’ (SMILES) de varias moléculas pequeñas.
• El campo SDF (B), que permite al usuario explorar y cargar un archivo .sdf (archivos de datos estructurales) que incluye una o más moléculas pequeñas.
• El campo Molécula de diseño (C), que permite al usuario diseñar y enviar el compuesto químico de interés a través de una herramienta de dibujo fácil de usar.

A continuación se muestra un ejemplo para mostrar el uso de las aplicaciones, utilizando ácido perfluorooctanosulfónico, una pequeña molécula con PubChem ID: 74483 (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/74483).

• Si se conoce la notación SMILES de la molécula, se puede enviar directamente a la ventana correspondiente (Figura 4a). En caso de que sea necesario evaluar más de un compuesto, sus cadenas SMILES deben estar separadas por una nueva línea.
• El usuario también puede cargar el archivo .sdf del compuesto de interés en el campo correspondiente (Figura 4b). El campo respectivo acepta un archivo .sdf a la vez.
• En el campo del boceto, el usuario puede dibujar fácilmente cualquier compuesto químico y luego enviarlo para su predicción. Hay una variedad de opciones disponibles en esta ventana para agregar átomos, enlaces, anillos o cadenas de carbono en cualquier lugar del área de dibujo (Figura 5).

Después de proporcionar las estructuras químicas de las moléculas, el modelo predictivo se aplica a los datos de entrada y se genera una predicción en segundos presionando el botón «Ejecutar». Se presenta una tabla que incluye el resultado respectivo de la solicitud en formato de tabla. En la Figura 6 se presenta un ejemplo de predicción de citotoxicidad mediante modelos de consenso.

Para obtener más información, comuníquese con NovaMechanics Ltd. en: info@novamechanics.com